一、减重的隐形困境：体重下降背后的LBM丢失

以胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）为代表的新型减重药物，近年在体重管理领域实现重大突破。但随着临床实践不断推进，减重过程伴随的LBM丢失问题，也日益受到临床关注。现有研究提示，GLP-1RA类药物实现的总体体重下降中，25%~40%来源于去脂体重（FFM）的减少（图1）[1]。而这一现象并非GLP-1RA类药物独有：无论是饮食干预、GLP-1RA/GLP-1/GIP双受体激动剂药物治疗，抑或是减重手术，LBM丢失程度均与总体减重幅度呈正相关，是各类减重干预普遍面临的共性问题[2]。

图1. 减重百分比与LBM丢失的关系

以STEP-1研究的DXA亚组分析为例，司美格鲁肽2.4 mg每周一次治疗68周后，总脂肪量减少10.4 kg，而总LBM减少6.92 kg[3]。替尔泊肽SURMOUNT-1研究的DXA亚组分析则显示，脂肪量相对下降幅度约为LBM下降幅度的3倍，虽然整体体成分趋向改善，但LBM丢失仍客观存在[4]。

二、靶向调控：增肌/减重增肌类药物的核心作用通路

针对减重过程中LBM同步下降的临床痛点，当前药物研发策略聚焦于调控肌肉生长与脂肪代谢的关键信号通路，旨在实现“减脂增肌”的双重效应。

图2. 肥胖患者LBM维持干预策略的研发管线

肌抑素-激活素信号通路

肌抑素（MSTN）与激活素是调控肌肉生长的核心负向因子，二者均通过激活素受体复合物发挥作用：先与II型受体ActRIIA和/或ActRIIB结合，继而招募并磷酸化I型受体ALK4和/或ALK5，活化的受体进一步介导胞内Smad2和/或Smad3分子的磷酸化，最终调控靶基因转录。该通路的持续激活会显著抑制成肌细胞分化与骨骼肌纤维肥大，负向调控肌肉的发育与维持；反之，靶向抑制该通路则是肌肉保留与增肌的潜在治疗策略[5]。

图3. 肌抑素-激活素信号通路机制示意图

INHBE-ALK7通路

INHBE基因主要在肝细胞中表达，其编码的激活素E是一种由肝脏分泌的肝因子，可通过作用于脂肪细胞表面的ALK7，抑制脂肪组织脂解，促进脂肪细胞肥大、内脏脂肪蓄积并诱发胰岛素抵抗（图4）[6]。

图4. INHBE-ALK7通路致病机制

遗传研究已证实，ALK7功能缺失型突变可降低肥胖及2型糖尿病的发病风险，验证了该靶点的成药价值[7]。通过siRNA等技术抑制INHBE表达或阻断ALK7信号，可解除对脂解的抑制，减少脂肪蓄积，同时保留LBM，是当前减脂增肌领域的新兴研发方向。

三、前沿管线：增肌/减重增肌类药物的临床证据概览

基于上述核心通路，全球已有多款增肌减重类药物进入临床研究阶段：

Bimagrumab：同类首创的抗激活素受体单克隆抗体

Bimagrumab是一款靶向ActRII的单克隆抗体，其作用机制为阻断激活素信号通路，直接作用于骨骼肌与脂肪组织，在不影响食欲的前提下增加肌肉量、减少脂肪量[8,9]。

一项在超重/肥胖合并2型糖尿病成人患者中开展的为期48周的随机、双盲、安慰剂对照II期试验结果显示（图5）[10]：Bimagrumab治疗组（每4周一次静脉输注，10 mg/kg）总脂肪量较基线下降约22%，LBM同步升高，椎旁肌肉面积亦出现显著增大。停药后12周的随访数据显示，受试者脂肪量与体重的下降获益可维持，未见明显反弹。整个治疗周期内，受试者每日热量摄入无显著变化，进一步印证该药物具备不依赖食欲抑制的独特作用机制。

图5. Bimagrumab治疗48周及停药后12周随访的体脂、体重变化

目前备受关注的BELIEVE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验（图6），共纳入507例无糖尿病的超重或肥胖成人。研究包括48周双盲核心治疗期和24周开放标签延长期，主要终点为第48周体重的绝对变化[11]。

图6. BELIEVE研究实验设计

48周核心治疗期结果显示（图7），联合治疗组的体重下降幅度显著优于单药组，最高降幅超过20%；体成分分析显示，Bimagrumab单药或与司美格鲁肽联合治疗后，超过90%的体重下降来自脂肪量，LBM保留效果显著优于司美格鲁肽单药。在内脏脂肪层面，联合治疗也展现出强效的降低作用，最高降幅超过40%。

图7. BELIEVE研究中Bimagrumab对脂肪量及LBM的影响（48周）

72周延长治疗期的数据进一步显示（图8），体成分的改善效果可长期维持，四肢LBM随治疗周期延长持续提升，为长期体重管理与肌肉健康提供了支撑。

图8. BELIEVE研究中Bimagrumab对脂肪量及LBM的影响（72周）

四、多靶点齐发：丰富的在研管线布局

除Bimagrumab外，多个不同机制的增肌减重药物正处于早期研发阶段，共同构成了丰富的管线布局。

选择性肌抑素抑制剂：主要结合前体/潜伏型肌抑素并抑制其活化，部分还可同时靶向激活素A。非人灵长类研究显示，在司美格鲁肽基础上联用该方案，相比司美格鲁肽单药可实现更大幅度的脂肪减少与更显著的LBM保留，为GLP-1类药物的联合治疗提供了新方向。

siRNA类药物：包括靶向肝脏INHBE的ARO-INHBE与靶向脂肪组织ALK7的ARO-ALK7。动物实验显示，INHBE siRNA可使DIO小鼠脂肪量减少22%，同时LBM增加5%；ALK7 siRNA联合替尔泊肽，相比替尔泊肽单药可进一步改善体重与体成分，展现出良好的联合治疗潜力。

选择性雄激素受体调节剂：以Enobosarm为代表，通过选择性激活雄激素受体促进肌肉蛋白合成。2b期QUALITY研究显示，在接受司美格鲁肽治疗的60岁以上超重/肥胖老年患者中，Enobosarm联合司美格鲁肽组LBM丢失较安慰剂联合司美格鲁肽组减少71%，同时持续降低体脂量，并改善躯体功能，为老年肥胖人群的高质量减重提供了可行方案。

总结与展望

肥胖药物治疗已进入以健康获益为核心的精细化管理时代。LBM已成为衡量减重质量的关键维度，关乎患者的远期代谢获益与躯体功能。以Bimagrumab为代表的减重增肌类药物，通过外周直接调控骨骼肌与脂肪组织，为肥胖治疗开辟了全新维度；其与司美格鲁肽等GLP-1RA类药物的联合应用，已在临床试验中展现出“减脂增肌”的协同效应，重新定义了高质量减重的标准。与此同时，新兴靶点药物的临床探索正在进一步拓展高质量减重的边界，肥胖管理正加速从单一维度的体重控制走向兼顾代谢健康、肌肉储备与生活质量的全程疾病管理——真正实现从“减重”到“健康减重”的跨越。

专家简介

参考文献

1. Conte C, Hall KD, Klein S. Is Weight Loss-Induced Muscle Mass Loss Clinically Relevant? JAMA. 2024 Jul 2;332(1):9-10.

2. Neeland IJ, Linge J, Birkenfeld AL. Changes in lean body mass with glucagon-like peptide-1-based therapies and mitigation strategies. Diabetes Obes Metab. 2024 Sep;26 Suppl 4:16-27.

3. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Impact of Semaglutide on Body Composition in Adults With Overweight or Obesity: Exploratory Analysis of the STEP 1 Study. J Endocr Soc. 2021;5(Suppl 1):A16-A17.

4. Look M, Dunn JP, Kushner RF, et al. Body composition changes during weight reduction with tirzepatide in the SURMOUNT-1 study of adults with obesity or overweight. Diabetes Obes Metab. 2025 May;27(5):2720-2729.

5. Rodgers BD, Ward CW. Myostatin/Activin Receptor Ligands in Muscle and the Development Status of Attenuating Drugs. Endocr Rev. 2022 Mar 9;43(2):329-365.

6. Nilsson R, Johnson A D, Pashos E E, et al. Rare loss-of-function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity [J]. Nature Communications, 2022,13 (1):4883.

7. Emdin CA, Khera AV, Aragam K, et al. DNA Sequence Variation in ACVR1C Encoding the Activin Receptor-Like Kinase 7 Influences Body Fat Distribution and Protects Against Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019 Jan;68(1):226-234.

8. Dani C. Activins in adipogenesis and obesity. Int J Obes (Lond). 2013 Feb;37(2):163-6.

9. Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033457.

10. Heymsfield SB, Coleman LA, Miller R, et al. Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021 Jan 4;4(1):e2033457.

11. Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, et al. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2026 Mar;32(3):869-882.

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