一、GLP-1疗法地位及面临挑战：

GLP-1RA是减重核心药物，但临床仍存在挑战和未满足需求

SLIMMER-UP-SWITCH中期结果，为何引发减重领域集体关注？

全球及中国肥胖管理面临严峻挑战，我国成人超重/肥胖率现已超50%，预计到2030年将升至65.3%[2]。GLP-1RA在体重管理中显示出明确疗效，已被国内外多部指南一致推荐为减重治疗的基石药物。世界卫生组织《GLP-1RA治疗肥胖全球指南》、中国《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南（2024版）》和《国家基层肥胖综合管理技术指南（2025）》均肯定GLP-1RA的治疗地位，并推荐长期用药[2-4]。然而，现有药物尚不能满足肥胖治疗的临床需求。理想的GLP-1RA药物应具备更持久的疗效、停药后较低的反弹风险以及更少的胃肠道不良反应，这些仍有待进一步研究与开发。

肥胖管理任重道远，目前正处于体重管理的黄金时代，国家提出体重管理年和建立体重管理中心，但理念的真正落地有赖于有效的手段。

临床亟需创新改良药物，能够进一步增效并解决治疗持久性问题，尽量延缓进入平台期，推迟反弹发生，并减少不良反应。偏向型GLP-1RA的出现，为突破现有治疗困境带来新希望。

二、新研究带来新希望：

SLIMMER-UP-SWITCH中期结果显示，埃诺格鲁肽较司美格鲁肽展现出更优减重疗效

SLIMMER-UP-SWITCH中期结果，为何引发减重领域集体关注？

SLIMMER-UP-SWITCH是全球首项头对头比较偏向型与非偏向型GLP-1RA减重疗效与安全性的多中心、随机、阳性对照、开放标签的Ⅱ期临床研究，共纳入中国13个中心163例成年肥胖患者[体重指数（BMI）≥30 kg/m2]，以1:1随机分组接受每周一次埃诺格鲁肽或司美格鲁肽，共治疗60周（图1）[1]。第20周进行既定的中期分析，此时两组均已达2.4 mg维持剂量并持续用药4周，评估所有入组患者的疗效及安全性。

图1. SLIMMER-UP-SWITCH研究设计

在既往Ⅲ期临床研究SLIMMER中，埃诺格鲁肽2.4 mg减重幅度达15.1%[5]，展现出与双靶点药物替尔泊肽15 mg相似的疗效（非头对头比较）[6]，这一点令人惊讶。基于此，我们设计了这项头对头Ⅱ期临床研究，以国内临床广泛使用的司美格鲁肽2.4 mg为对照，以期为将来开展Ⅲ期临床研究提供思路和参考。

中期分析结果显示，第20周时，埃诺格鲁肽2.4 mg组自基线体重降幅显著大于司美格鲁肽2.4 mg组（12.8% vs. 9.5%，P<0.001），且这种减重优势无性别差异（图2）。与司美格鲁肽组相比，埃诺格鲁肽组在达到减重≥5%、≥10%和≥15%的患者比例方面均显著更高；其中，埃诺格鲁肽组近99%的患者体重减轻≥5%（司美格鲁肽组为86.4%，P<0.01），74.4%的患者实现体重减轻≥10%（司美格鲁肽组为39.5%，P<0.001，图3）。此外，埃诺格鲁肽较司美格鲁肽可更显著地改善多项身体维度指标，包括腰围、臀围、颈围和臂围，其中自基线腰围降幅达10.5 cm（司美格鲁肽组为8.7 cm，P<0.05，图4）[1]。而且，埃诺格鲁肽具有良好的安全性和耐受性。与既往SLIMMER研究结果一致，埃诺格鲁肽胃肠道安全性良好[1]。

在这项头对头研究中，我们观察到埃诺格鲁肽较司美格鲁肽在减重方面的优势，且胃肠道不良反应相对较小，希望将来在大样本、长期随机对照临床研究中进一步证实。

图2. SLIMMER-UP-SWITCH中期分析：自基线体重降幅

图3. 第20周时达到不同减重目标的患者比例

图4. 多项身体围度自基线的变化

三、偏向型GLP-1RA：

创新机制偏向性激活关键cAMP通路，为优化GLP-1治疗提供新方向

SLIMMER-UP-SWITCH中期结果，为何引发减重领域集体关注？

埃诺格鲁肽是全球首个偏向型GLP-1RA，已于2026年3月获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于超重/肥胖的长期管理。埃诺格鲁肽与传统GLP-1RA的核心机制差异在于可偏向激活关键cAMP信号通路。GLP-1受体属于G蛋白偶联受体（GPCR），被激活后会启动细胞内两条核心信号通路：其中，cAMP通路是与降糖、减重等治疗作用相关的经典信号通路；而β-arrestin通路对cAMP通路起反向调节作用，可介导GLP-1受体内吞与脱敏，并与胃肠道不良反应相关。传统非偏向型GLP-1RA可同时激活上述两条通路，而埃诺格鲁肽优先激活cAMP通路，同时大幅降低β-arrestin募集，从而降低受体脱敏和内化的发生（图5）[7]。这一“偏向性信号通路激活”的设计理念，源于诺贝尔化学奖得主Robert J. Lefkowitz教授与Brian K. Kobilka教授对GPCR信号转导机制的深刻理解[8,9]。

图5. 非偏向型与偏向型GLP-1RA的作用机制差异

偏向型配体理论上具有更强的疗效和更低的副作用，是药物研发的重要方向。但这是基于受体作用机制的一个科学推测和大胆假设，仍需要谨慎求证。开展SLIMMER以及后续SLIMMER-UP-SWITCH研究就是一个谨慎求证的过程。

从现有研究证据来看，多项Ⅲ期临床研究显示埃诺格鲁肽具有多重代谢获益，在不同剂量、不同适应证中均展现出作用强效且稳定、无明显衰减的优势[5,10,11]，这些临床试验中观察到的获益仍有待在临床实践中进一步验证。在降糖方面，EECOH-1和EECOH-2研究证实，埃诺格鲁肽强效达标，中国T2DM人群中HbA1c降幅最高达2.43%，且实现52周持久控糖，疗效稳定不衰减；头对头比较显示，埃诺格鲁肽降糖疗效显著优于度拉糖肽[10,11]。在减重方面，中国大规模减重人群Ⅲ期临床研究SLIMMER研究证实，埃诺格鲁肽显著降低体重和腰围，且48周未见平台期，长效减重优势明显[5]。在全面改善代谢方面，埃诺格鲁肽还可显著降低尿酸水平和肝脏脂肪含量，以及改善血脂和血压相关指标[5]。

这并不仅仅是一种减重药物，而应被视为一种代谢调节药物。

SLIMMER-UP-SWITCH研究中期分析显示埃诺格鲁肽减重效果优于司美格鲁肽，这种治疗差异可能源于其“偏向型”机制。偏向型机制可减少GLP-1受体脱敏和内化，从而使更多活性受体有更长时间停留在细胞膜上，接受来自更多GLP-1的激动，利于实现更持久、强效的减重和降糖作用。

我们比较了埃诺格鲁肽与司美格鲁肽的药代动力学数据，发现两者在相同注射剂量下体内的血药浓度升高速度、维持时间等药代参数几乎一样，提示临床上观察到的减重效果差异可能与偏向型机制相关。

四、结语及展望：

偏向型GLP-1RA，为优化GLP-1治疗提供新方向

SLIMMER-UP-SWITCH中期结果，为何引发减重领域集体关注？

SLIMMER-UP-SWITCH研究仍在进行中，除中期分析的头对头比较外，后续还将探索更高剂量埃诺格鲁肽以及从司美格鲁肽转换为埃诺格鲁肽治疗的减重效果和安全性。目前的中期分析结果为‘偏向型机制可能转化为临床优势’这一假设提供了初步的支持性证据，也为未来Ⅲ期临床研究的设计提供了参考方向。

未满足的临床需求推动减重药物不断研发创新。从目前证据来看，以埃诺格鲁肽为代表的偏向型GLP-1RA有望实现更强效、更持久的减重作用，这为长期治疗理念提供了新的思路。但相关结论尚需更多长期研究进一步证实。

肥胖患者的疾病管理是一个漫长的过程，减重药物疗效的持久性、良好的耐受性以及长期依从性至关重要。目前研究提示，偏向型GLP-1RA展现出长效减重优势，其临床价值正在不断验证中，未来需要更多高质量、长期随访的研究，以进一步明确其在体重管理中的实际作用。

综上，我国肥胖管理形势严峻，GLP-1RA作为基石减重药物，亟需进一步优化以满足长期治疗需求。偏向型GLP-1RA通过优先激活cAMP信号通路、减少β-arrestin募集，在分子机制上契合临床对于理想GLP-1RA的治疗需求，并在目前临床研究中展现出强效、持久、安全的作用特点，为改善肥胖治疗以及其他代谢疾病提供了全新思路和方向。

参考文献

1. Ji L, et al. Efficacy and Safety of cAMP-Biased Ecnoglutide versus Unbiased Semaglutide in Adults with Obesity: 20-Week Results from a Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase 2 Study. Presented at Late Breaking Poster Session. June 7, ADA 2026 Scientific Sessions. Poster 2849-LB.

2. 中华医学会糖尿病学分会, 等. 中华内科杂志. 2025; 64(7): 604-613.

3. Celletti F, et al.JAMA. 2026;335(5):434-438.

4. 中华医学会内分泌学分会.中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.

5. Ji L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(9): 777-789.

6. Zhao L, et al. JAMA. 2024; 331(21): 1812-1823.

7. Tan TM. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(9):728-730.

8. The Nobel Prize in Chemistry 2012. Available at: NobelPrize.org. Accessed on 26 Feb, 2026.

9. Liu S, et al. Circ Res. 2024; 135(1): 174-197.

10. Zhu D, et al. Nature Commun. 2026; 17(1): 1420.

11. He Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(10): 863-873.

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