肥胖困局与LSG术后复胖的临床挑战

1.1.全球肥胖流行与干预阶梯

肥胖已成为全球性公共卫生危机。2015年全球超过1亿儿童和6亿成人受肥胖困扰，中国近40%成年人超重，且发病率持续攀升。肥胖与心血管疾病、慢性肾病及多种恶性肿瘤密切相关，显著增加医疗负担与死亡风险[1]。当前减重干预呈阶梯式布局：生活方式干预为基石但长期依从性不佳；传统减重药物疗效有限；GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）的问世显著提升了药物减重效果，但需长期注射维持；内镜下减重技术（胃内球囊、胃成形术、肉毒素注射等）为不耐受手术者提供了微创选择；LSG则以确切的长期效果成为BMI≥32.5 kg/m2患者的首选术式[2]。

1.2.LSG术后复胖：高发生率与修正手术困境

尽管LSG疗效确切，术后复胖或减重不足仍是突出问题。文献报道LSG术后约20%～25%的患者经历减重不足或复胖，高达37%出现体重反弹，与代谢并发症复发及生活质量降低密切相关[3]。复胖的机制涉及胃囊扩张、胃饥饿素（ghrelin）水平回升、饮食习惯改变及肠道激素适应等多重因素。

针对术后复胖，二次修正手术（如LSG转Roux-en-Y胃旁路术RYGB、单吻合口十二指肠回肠旁路SADI-S等）虽可获得更优的长期减重效果，但手术难度和创伤显著增大，吻合口出血、吻合口漏、营养不良等并发症风险明显升高，患者接受度低[4]。因此，探索安全、有效、微创的术后复胖管理策略具有重要临床意义。

BTX与SME：机制解析与循证基础

2.1.肉毒素：从神经肌肉阻断到食欲中枢调控

A型肉毒素是由肉毒梭菌产生的强效神经毒素，通过抑制突触前膜乙酰胆碱释放，使胃壁平滑肌松弛、胃排空延迟，从而增强餐后饱腹感。其经典减重机制已在多项临床研究中得到验证。值得注意的是，Lee CT等（2024）的动物实验发现，BTX还可通过增加活性氧（ROS）、激活NF-κB通路，直接下调胃底ghrelin表达，提示其可能通过外周-中枢信号轴发挥食欲抑制作用，拓展了传统机制认知[5]。BTX单次内镜下注射即可维持约6个月疗效，随后药物逐渐代谢，避免了长期用药负担。

2.2.司美格鲁肽：强效减重与停药反弹

SME作为长效GLP-1RA，在STEP系列研究中展现出显著减重效果。STEP 11研究显示亚洲人群44周减重16.0%；STEP UP研究证实7.2 mg高剂量72周减重18.7%，但不良反应随剂量增加而升高[6]。BARI-STEP随机对照试验进一步证实，在减重手术术后应答不佳人群中，SME 2.4 mg治疗68周体重降低18.0%，而安慰剂组增加0.4%（P<0.001）[7]。然而，SME需持续使用以维持疗效，停药后1年内约11%体重反弹；恶心、呕吐、腹胀等胃肠道不良反应在治疗早期较为突出，罕见但严重的风险包括胰腺炎、急性肾损伤及甲状腺C细胞肿瘤风险[8]。

2.3.BTX临床证据：Meta分析的共识与争议

国际上关于胃内BTX注射的临床证据已积累20余年，但结论尚存争议。表1汇总了四项代表性Meta分析的核心结果。Bang等（2015）的Meta分析显示BTX对减重有效，且广泛区域注射（胃体或胃底）和多点注射（>10点）与更好的结局相关；Bustamante等（2017）认为BTX单独用于肥胖初始治疗无效；Chang等（2020）发现BTX在绝对体重或BMI变化方面不优于生理盐水，但BMI≥40 kg/m2的重度肥胖患者可能获益；Yen等（2022）表明BTX对肥胖有效，足够剂量（≥200 U）、多胃区注射及联合饮食控制是疗效关键[9]。Arabpour等（2025）的系统综述指出，各研究在BTX剂量（100～500 U）、注射部位、深度、术后饮食及随访时长等方面差异显著，方法学异质性是导致结论分歧的核心原因[9]。

表1. 内镜下肉毒素注射治疗肥胖的Meta分析汇总

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研究设计：单中心回顾性四组对照

3.1.纳入标准与分组

该研究纳入2022年8月至2024年1月就诊的BMI≥25 kg/m2、年龄16～65岁、生活方式干预无效的患者。其中LSG术后患者需满足术后>1年且符合以下任一条件：体重反弹≥10 kg、BMI增加≥5 kg/m2、较最低体重TWL增加≥15%、较最低体重TWL增加>20%或EWL增加>25%。

根据干预方式分为四组：BTX组（单纯肥胖，应用肉毒素治疗，n=36）、LSG+BTX组（袖胃术后复胖，应用肉毒素治疗，n=22）、SME组（单纯肥胖，应用司美格鲁肽治疗，n=28）和LSG+SME组（袖胃术后复胖，应用司美格鲁肽治疗，n=13），共99例完成6个月随访。患者筛选与入组流程见图1。四组基线年龄（33.6～37.2岁）、性别构成、体重（82.9～87.2 kg）及BMI（30.4～31.6 kg/m2）均无统计学差异，组间可比性良好。

图1. 研究流程图（CONSORT）

3.2.干预方案

BTX注射方案如图2所示：将A型肉毒素300 U以20 mL生理盐水稀释，内镜下以网格状 pattern 注射于胃壁肌层，共20个注射点，每点1 mL。注射区域覆盖距幽门4 cm胃窦处、胃窦体交界处、胃体、胃底体交界处及胃底，每处4个点，垂直胃壁进针。使用Endo Flex注射针（2.3 mm外径，180 cm长度），整个操作在10～20分钟内完成。注射深度以肌层为准——过浅注入黏膜下层则效果不佳，过深则可能进入腹腔。

图2. 内镜下肉毒素注射示意图及术中内镜图像。左：胃壁注射位点分布（胃窦、胃体、胃底共20点）；右：内镜下肌层注射实景

SME给药方案：起始0.25 mg每周一次皮下注射，每3周递增0.25 mg，至最大耐受剂量（≤1.0 mg/周），总疗程6个月后停药。所有患者均接受统一的饮食与生活方式指导（每日1000 kcal饮食、每日60分钟运动）。

3.3.评价指标

主要终点为6个月时的总体重降低百分比（%TWL）和多余体重降低百分比（%EWL，以BMI 24 kg/m2定义理想体重）。次要终点包括胃肠道生活质量指数（GIQLI）评分和胃轻瘫主要症状指数（GCSI）评分，分别在基线、2个月和6个月进行评估。

核心发现：减重效果的组间对比

4.1.单纯肥胖：BTX与SME疗效相当

在单纯肥胖患者中，BTX组与SME组的减重效果比较见表2。BTX组2个月和6个月%TWL分别为7.60%±6.01%和7.99%±7.65%，SME组分别为8.97%±4.90%和10.78%±8.41%，两组间差异均无统计学意义（P=0.337, P=0.171）。%EWL结果一致：BTX组2个月和6个月分别为38.41%±32.06%和38.36%±40.50%，SME组分别为51.30%±40.80%和59.35%±62.39%（P=0.167, P=0.109）。上述结果表明，在6个月随访期内，单次BTX注射可获得与每周SME注射相当的减重效果。

表2. BTX组与SME组（单纯肥胖）2个月及6个月%TWL和%EWL比较

4.2.LSG术后复胖：BTX仍保持与SME相当的疗效

在LSG术后复胖患者中，LSG+BTX组与LSG+SME组的疗效比较见表3。LSG+BTX组2个月和6个月%TWL分别为6.01%±3.95%和5.62%±4.14%，LSG+SME组分别为5.46%±4.36%和8.89%±6.15%，差异无统计学意义（P=0.703, P=0.069）。%EWL方面，LSG+BTX组2个月和6个月分别为26.65%±13.12%和24.46%±14.89%，LSG+SME组分别为19.52%±23.52%和41.10%±30.56%（P=0.256, P=0.085）。这一发现表明，即使经历LSG手术导致胃解剖结构改变，BTX仍能保持与SME相当的补充减重效果，为术后复胖管理提供了新的微创选择。

表3. LSG+BTX组与LSG+SME组（术后复胖）2个月及6个月%TWL和%EWL比较

4.3.横向对比与纵向分析

BTX组与LSG+BTX组在2个月和6个月的%TWL（P=0.233, P=0.133）及%EWL（P=0.057, P=0.068）均无显著差异，提示BTX在单纯肥胖和术后复胖人群中疗效一致。值得注意的是，SME组与LSG+SME组的横向比较见表3：两组在2个月时%TWL（8.97% vs 5.46%, P=0.033）和%EWL（51.30% vs 19.52%, P=0.015）差异有统计学意义，提示LSG术后患者对SME的早期应答弱于单纯肥胖患者；但6个月时两组差异不再显著（%TWL: 10.78% vs 8.89%, P=0.474），表明术后患者对SME的应答存在延迟，随治疗时间延长疗效逐渐追赶。

表3. SME组与LSG+SME组2个月及6个月%TWL和%EWL比较

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安全性与耐受性：胃肠道反应的深度剖析

5.1.GCSI胃轻瘫症状：BTX温和，SME短期波动

GCSI评分涵盖恶心/呕吐、饱胀/早饱及腹胀三个维度，各组评分变化见图3。BTX组在基线、2个月和6个月的GCSI总分（13.06±4.01 vs 13.69±3.21 vs 12.75±2.92）及各维度评分均无显著变化（P>0.05），提示BTX对胃轻瘫症状影响温和，胃肠道功能保持稳定。LSG+BTX组结果类似，GCSI总分各时间点无显著差异（13.50±1.92 vs 13.09±3.01 vs 12.77±3.07, P>0.05），仅饱胀/早饱维度在6个月时较2个月显著改善（6.77±1.63 vs 4.91±1.34, P<0.05）。

相比之下，SME组GCSI总分在2个月时显著升高（10.54±1.48 vs 15.89±5.53, P<0.05），其中饱胀/早饱感（4.32±0.61 vs 7.36±2.87）和腹胀（2.39±0.74 vs 4.07±1.90）均达到峰值；6个月时回落至基线水平（11.14±1.99）。LSG+SME组呈现相似模式（10.77±1.23 vs 13.54±2.40 vs 11.00±1.35, P<0.05）。这表明SME相关胃肠道不良反应高峰出现在治疗早期，呈可逆性改变，但在用药初期可能影响患者体验。

图3. GCSI胃轻瘫症状评分组间比较。A-C：SME组GCSI总分、饱胀/早饱、腹胀；D-E：LSG+SME组；F：LSG+BTX组饱胀/早饱评分

5.2.GIQLI生活质量：BTX稳定，SME先升后降

GIQLI评分涵盖胃肠道症状、情绪、躯体状况、社会功能及特殊疾病状况五个维度。BTX组和LSG+BTX组各维度评分在三个时间点均无显著变化，生活质量始终维持在较高水平。SME组GIQLI总分在2个月时显著升高（117.79±20.95 vs 130.50±16.41, P<0.05），6个月回落（121.86±19.65）；其中胃肠道症状维度和社会维度变化最为明显（图4）。LSG+SME组也呈现类似趋势，特殊疾病状况维度在2个月升高后于6个月降至基线以下，可能与术后患者对反复注射的耐受性差异有关（图5）。总体而言，SME组生活质量的短期波动反映了减重获益与早期胃肠道不适之间的权衡。

图4. SME组GIQLI生活质量评分变化。A：GIQLI总分；B：胃肠道症状维度；C：社会维度；D：特殊疾病状况维度

图5. LSG+SME组GIQLI生活质量评分变化。A：GIQLI总分；B：胃肠道症状；C：情绪维度；D：社会维度；E：特殊疾病状况

5.3.安全性综合比较

本研究中BTX组未见严重不良事件，单次内镜操作10～20分钟完成，无肝肾功能影响及甲状腺相关风险。需注意的是，BTX注射后3个月内应避免面部或其他部位的肉毒素美容注射，以防止药物蓄积；建议间隔半年以上。SME组恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道症状发生率显著高于BTX组，虽多为轻中度且随时间缓解，但胰腺炎、急性肾损伤、胆结石及甲状腺癌风险虽罕见却需警惕。此外，SME停药后体重反弹明显，而BTX疗效在6个月后随药物代谢自然消退，两者均需后续维持策略。

临床决策：术后复胖的阶梯式管理策略

6.1.阶梯式决策路径

基于现有证据，LSG术后复胖的管理可遵循阶梯式路径：一线选择为GLP-1RA类药物。Meta分析显示GLP-1RA术后平均减重8.38 kg，%TWL约9.94%，中国研究报道平均总减重10.66%，不良事件发生率约14%[10]。BARI-STEP研究中SME 2.4 mg治疗68周体重降低达18.0%，为术后药物治疗提供了高质量RCT证据[7]。对于SME无效、不耐受或存在禁忌的患者，内镜下BTX注射可作为二线选择，其疗效与SME相当、安全性更优、操作便捷。修正手术（如转RYGB）长期减重效果更优（术后2年%TWL约17.1%），但手术难度和并发症风险较高，适用于药物治疗无效且复胖严重的患者[4]。

6.2.BTX与SME的多维度比较

给药方式方面，BTX为单次内镜注射（10～20分钟），SME需每周皮下注射并持续6个月；胃肠道影响方面，BTX温和无显著波动，SME在2个月时GCSI评分显著升高后于6个月回落；安全性方面，BTX极罕见严重不良事件，SME存在胰腺炎、肾损伤等罕见风险及停药反弹；依从性方面，BTX单次操作依从性高，适合SME过敏或不耐受者，SME需长期自我管理但为一线药物选择。临床决策应根据患者偏好、经济状况、合并症及对不良反应的耐受程度进行个体化选择。

6.3.未来方向：联合治疗与高质量证据

BTX联合GLP-1RA可能产生协同减重效应。前期研究显示BTX联合利拉鲁肽效果优于单一治疗；BTX联合胃内球囊也可增强减重效果，但副作用相应增多。孟化教授团队还在探索BTX联合内镜下胃内支架的策略，初步结果令人期待。此外，统一BTX剂量、注射部位、深度等关键参数，开展大样本随机双盲对照试验以明确长期疗效及重复注射的可行性，是未来研究的重点方向。

研究局限与循证展望

该研究存在以下局限：单中心回顾性非随机设计可能存在选择偏倚；6个月随访不足以评估长期疗效；未设安慰剂对照，难以精确测量BTX的真实效应量；开放标签设计无法实现盲法，可能影响患者行为；症状评分基于患者主观报告。此外，既往部分Meta分析对BTX疗效持否定态度，与本研究结论不一致，这一分歧主要源于各研究间方法学异质性[9]。尽管存在上述局限，该研究作为首个在LSG术后复胖人群中头对头比较BTX与SME的临床研究，为术后复胖的微创管理提供了有价值的循证依据。未来需要多中心、大样本、随机双盲对照试验验证BTX的长期疗效，并探索联合治疗策略。

小结

内镜下A型肉毒素注射（300 U，20点全胃肌层注射）在6个月随访期内可获得与司美格鲁肽相当的减重效果，且在单纯肥胖和LSG术后复胖人群中疗效一致。BTX单次内镜操作10～20分钟即可完成，GCSI胃轻瘫评分和GIQLI生活质量评分在各时间点均无显著波动，胃肠道耐受性显著优于SME。对于司美格鲁肽过敏、耐药、无法耐受胃肠道不良反应或依从性不佳的患者，BTX注射可作为安全有效的替代选择。未来需高质量RCT验证长期疗效，并探索联合治疗策略。

专家简介

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