近期，由中南大学湘雅医院罗湘杭教授、黄燕副研究员、周海燕教授团队与山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授团队联合完成的重磅研究在国际顶级学术期刊《Cell》（影响因子 42.5）发表。研究首次发现并证实：慢性热应激可通过皮肤来源的KLK14蛋白，在下丘脑形成持久的表观遗传“热记忆”，显著加剧饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗等代谢功能障碍，为全球变暖背景下代谢性疾病高发提供全新机制解释与干预方向。

一、核心发现：

热应激留下长期代谢记忆，显著升高肥胖风险

研究团队建立小鼠慢性热应激模型（每日37℃暴露6小时，持续1周），经2~8周恢复期后再给予高脂饮食。结果显示：与对照组相比，既往热应激小鼠较对照组出现更显著的体重增加、内脏脂肪堆积、胰岛素抵抗及能量代谢下降，且该效应可持续至少8周（图1）。

图1. 热应激暴露加速小鼠的代谢功能障碍

A：室温（RT）、配对喂养（PF）和热应激（HS）小鼠实验设计示意图。

B-F：RT、PF和HS小鼠在喂养10周高脂饮食（HFD）后的代谢表现（每组n=8），包括:B体重、C葡萄糖耐量试验、D胰岛素耐量试验、E组织重量，以及F代表性的H&E染色及脂肪细胞面积定量（比例尺：100μm）。

在342名夏季高温作业外卖骑手的职业人群队列中，研究获得一致临床证据：高温暴露时间与体重、BMI及内脏脂肪面积增长呈显著正相关；极端高温（≥37℃）暴露进一步与腰围升高、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）上升密切相关（图2）。

图2. 热应激暴露加速人类的代谢功能障碍

M：外卖骑手队列的研究设计及长沙地区夏季的逐小时气温数据；N：各骑手在不同温度范围内的暴露时间百分比；O：第3次访视与第1次访视期间代谢指标变化与环境暴露之间相关性的热图。

二、关键机制：

KLK14–ALKBH1–GABA通路驱动脂肪沉积

借助单细胞测序、染色质可及性测序（ATAC-seq）等技术，研究完整解析“皮肤–下丘脑”信号轴（图3）：

1.热应激触发皮肤信号释放：高温诱导皮肤角质细胞高表达并分泌KLK14蛋白；

2.信号靶向下丘脑：KLK14通过受体CHL1作用于下丘脑室旁核（PVN）的LRRC7+星形胶质细胞；

3.表观遗传重编程：经ALKBH1介导的去甲基化表观调控，上调GABA合成关键酶（MAOB 等）；

4.神经–代谢通路抑制：星形胶质细胞释放GABA，抑制PVN催产素神经元活性，导致交感神经张力下降、内脏脂肪分解受阻、脂肪过度沉积。

该研究首次确立“皮肤–下丘脑–脂肪”轴为环境温度调控全身代谢的关键通路。

图3. 热应激后下丘脑LRRC7+星形胶质细胞保留持久的热记忆

A：来自HS、PF和QS小鼠下丘脑单细胞RNA测序数据的均匀流形近似与投影（UMAP）；B.下丘脑星形胶质细胞亚群的UMAP；

E：通过免疫荧光染色对指定脑区中LRRC7+星形胶质细胞进行定量分析（每个区域n = 3）。

F：PF、HS和QS小鼠PVN中GFAP和LRRC7的代表性免疫荧光共染色（比例尺，上排 100μm；下排 50μm）。

三、干预策略：

维生素A可逆转热应激代谢损伤

研究进一步证实，维生素A能够显著抑制皮肤KLK14表达，阻断热应激向下丘脑的信号传递。

在动物模型中，口服维生素A可完全或部分预防热应激诱导的肥胖、胰岛素抵抗及能量代谢下降。

维生素A降低热应激暴露小鼠的KLK14水平并缓解代谢功能障碍

A.PF与HS小鼠皮肤角质细胞中受影响的信号通路的GSEA分析。

B.PF与HS小鼠皮肤中的视黄醇（维生素A）水平。

G-I.所示小鼠在喂养4周高脂饮食后的能量消耗（EE，G）、呼吸交换率（RER，H）以及eWAT离体甘油释放水平（I）（n = 8）。

在随机双盲安慰剂对照试验中（59名高温作业骑手，每日口服5000 IU维生素A，持续4个月），维生素A组体重、BMI及内脏脂肪面积的增长显著低于安慰剂组，代谢风险得到有效控制。

时代价值与深远意义

全球气候变暖已不再是遥远的环境议题，而是直接作用于人体、改写代谢命运的持续性生理挑战。从实验室的机制解析到职业人群的临床验证，从“皮肤感知”到“中枢记忆”，这项中国原创研究首次把环境温度—表观遗传—代谢疾病完整串联，为理解气候危机如何转化为公共卫生负担提供了全新理论框架。维生素A这一简单、安全、可及的干预手段，不仅为高温作业者、户外工作者打开了一扇代谢防护之门，更向世界展示了基础医学突破如何快速落地为普惠性健康方案。

在热浪日益频繁的未来，守护代谢健康不只依靠饮食与运动，更需要科学认知与主动干预。这项成果不仅是中国生命科学的一次重要原创突破，更为全球应对气候相关代谢健康风险，提供了重要科学依据与可行干预路径。

参考文献：Zhou HY, Feng X, Wen J, et al. A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction. Cell. 2026 Apr 21:S0092-8674(26)00346-6.

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